Что такое модифицированное высвобождение в таблетках

Таблетки с модифицированным высвобождением и действием



Лекарственные формы с модифицированным высвобождением — группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ).

Оглавление:

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ.

Для модификации высвобождения применяют методы:

1) физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);

2) химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);



3) технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы с контролируемым высвобождением и лекарственные формы пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым — группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1) известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);

2) ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3) на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью[2].



Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные — лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Достоинства:

1) возможность уменьшения частоты приема;

2) возможность уменьшения курсовой дозы;

3) возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;



4) возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы депо и лекарственные формы ретард. С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным высвобождением, отсроченным высвобождением.



Лекарственные формы депо — парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Их можно вводить с более продолжительными интервалами (иногда до недели), чем пероральные пролонгированные лекарственные формы. В лекарственных формах депо замедление всасывания обычно достигается применением труднорастворастворимых соединений ЛВ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией (например, микрокристаллизация), помещением ЛВ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки (микросферы, микрокапсулы, липосомы). При этом механизмы замедления всасывания также различаются: например, медленное высвобождение ЛВ из масляной суспензии может быть результатом медленного разложения (гидролиз комплекса или эфира) или медленного растворения труднорастворимого соединения. Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

1) инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2) имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм с медленным высвобождением ЛВ используется термин «пролонгированный» или более общий — «с модифицированным высвобождением»[16].

Источник: http://studbooks.net//meditsina/tabletki_modifitsirovannym_vysvobozhdeniem_deystviem

Таблетки с модифицированным высвобождением это:

Смотреть что такое «Таблетки с модифицированным высвобождением» в других словарях:

Таблетки — (лат. Tabulettae) твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одн … Википедия



таблетки — Твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для внутреннего, наружного или сублингвального применения, получаемая прессованием порошков и гранул лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ. Среди таблеток … Справочник технического переводчика

Камирен ХЛ — Действующее вещество ›› Доксазозин* (Doxazosin*) Латинское название Kamiren XL АТХ: ›› C02CA04 Доксазозин Фармакологические группы: Альфа адреноблокаторы ›› Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики… … Словарь медицинских препаратов

Триметазидин — (Trimetazidine) Химическое соединение … Википедия

Коринфар УНО — Действующее вещество ›› Нифедипин* (Nifedipine*) Латинское название Corinfar UNO АТХ: ›› C08CA05 Нифедипин Фармакологическая группа: Блокаторы кальциевых каналов Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› I10 I15 Болезни, характеризующиеся… … Словарь медицинских препаратов

Пипофезин — Химическое соединение ИЮПАК  ? Брутто формула  ? Классификация … Википедия



Депренорм — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Кардитрим — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Медарум — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Книги

  • Сустилак 1500 мг № 60 таблетки с модифицированным высвобождением. Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки модифицированного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные. 1 таб. глюкозамина… Подробнее Купить за 1697 руб
  • Везомни 6 мг+0, 4 мг № 30 таблетки с модифицированным высвобождением. Лекарственная форма Круглые двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневато-красного цвета с гравировкой «6/0. 4» на одной стороне. Состав Каждая таблетка содержит:… Подробнее Купить за 1663 руб
  • Везомни 6 мг+0, 4 мг № 10 таблетки с модифицированным высвобождением. Лекарственная форма Круглые двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневато-красного цвета с гравировкой «6/0. 4» на одной стороне. Состав Каждая таблетка содержит:… Подробнее Купить за 580 руб

Другие книги по запросу «Таблетки с модифицированным высвобождением» >>

Источник: http://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/84137



Pharm Advisor

Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением

Основной целью настоящего руководства является характеристика исследований, необходимых для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств препаратов с модифицированным высвобождением после приема внутрь, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных лекарственных форм у человека и отразить общие принципы планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр Руководства по изучению биодоступности и биоэквивалентности (EWP/QWP/1401/98) явил необходимость последующих корректировок. Помимо этого, руководство содержит обновленные требования к системам трансдермальной доставки (СТД) и рекомендации по отдельным препаратам с модифицированным высвобождением, например, внутримышечным/подкожным депо-препаратам.

1. Введение (предпосылки)

1.1. Виды модифицированного высвобождения и лекарственных форм

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением — это препараты, скорость и (или) место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая намеренная модификация достигается за счет особого состава и (или) методов производства. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим руководством, относятся лекарственные формы с модифицированным высвобождением для приема внутрь, внутримышечного, подкожного введения и трансдермальные лекарственные формы.

  • Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением: лекарственные формы с пролонгированным высвобождением — это лекарственные формы с модифицированным высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым лекарственной формы с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.
  • Лекарственная форма с отсроченным высвобождением: высвобождение фармацевтической субстанции из таких лекарственных форм с модифицированным высвобождением отложено на определенный промежуток времени после введения или нанесения препарата. Последующее высвобождение схоже с таковым лекарственной формы с немедленным высвобождением.
  • Лекарственные формы с многофазным высвобождением:
    • Двухфазное высвобождение: первая фаза высвобождения определяется быстрым высвобождением части дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию препарата сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает часть дозы, необходимую для поддержания эффективной концентрации препарата в течение продолжительного промежутка времени.
  • Пульсирующее высвобождение: пульсирующее высвобождение направлено на доставку порции высвобождаемой фармацевтической субстанции через определенные промежутки времени.
  • Многоединичный: многоединичная лекарственная форма содержит множество единиц, например, пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в таблетку.
  • Одноединичный: одноединичные лекарственные формы состоят только из одной единицы, например, осмотическая таблетка.
  • Внутримышечные/подкожные депо-препараты: депо-инъекция — это, как правило, препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное соединение непрерывно в течение определенного периода времени. К подкожным депо-препаратам относятся имплантаты.
  • Трансдермальные системы доставки (СТД): СТД или трансдермальный пластырь — это гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одну или более фармацевтических субстанций, подлежащий нанесению на неповрежденную кожу в целях системной доступности.

    В зависимости от способа диспергирования фармацевтической субстанции в других компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных пластырей:

  • Матричные системы с высвобождением, основанным на диффузии фармацевтической субстанции.
  • Резервуарные системы, содержащие особую жидкую камеру с фармацевтической субстанцией, высвобождение которой контролируется мембраной.

    Разработка препарата с модифицированным высвобождением должна основываться на явной клинической необходимости (например, повышение приверженности и (или) безопасности пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов.

    Досье, подаваемое в обоснование заявления на регистрацию, должно содержать полное обоснование:

  • Физической формы изделия с модифицированным высвобождением и механизма высвобождения;
  • Выбора лекарственной формы с описанием in vitro и in vivo функциональных характеристик препарата;
  • Выбора содержания фармацевтической субстанции в единице лекарственной формы;
  • Клинического обоснования новой лекарственной формы, в особенности в связи с предлагаемыми показаниями к применению и режимом дозирования.

    ОРГАНИЗАЦИЯ

    Источник: http://www.pharmadvisor.ru/document/tr3653/

    ПРЕДУКТАЛ ® МВ таблетки с модифицированным высвобождением

    ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕДУКТАЛ® МВ

    Регистрационный номер: П N013215/01Торговое название: Предуктал® MВМеждународное непатентованное название: триметазидин Лекарственная форма: таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.Состав: 1 таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит:Активное вещество: триметазидина дигидрохлорида 35 мг.Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат 80,90 мг, повидон 8,70 мг, гипромеллоза 74,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,40 мг, макрогол,1317 мг; оболочка: сухой премикс для розовой оболочки N5361, состоящий из титана диоксида 0,6908 мг, красителя железа оксид красный 0,0103 мг, глицерола 0,2191 мг, гипромеллозы 3,6414 мг, магния стеарата 0,2191 мг, макрогола,0876 мг.Описание: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. Цвет таблетки на изломе: белый.Фармакотерапевтическая группа: Антигипоксантное средство Код АТХ: С01ЕВ15.

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

    Фармакодинамика Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза. Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибировании фермента 3 кетоацил-КоАтиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина. Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами: — поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии; — уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии; — понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузированных тканях сердца; — уменьшает размер повреждения миокарда; — не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики. У пациентов со стенокардией триметазидин: — увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии; — ограничивает колебания артериального давления, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений частоты сердечных сокращений; — значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия; — улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ишемической дисфункцией. В количественном исследовании продолжительностью 2 месяца было показано, что добавление таблеток триметазидина с модифицированным высвобождением в дозе 35 мг к терапии атенололом в дозе 50 мг через 12 часов после приема внутрь приводило к значимому замедлению наступления ишемической депрессии сегмента ST при проведении нагрузочных тестов.Фармакокинетика После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 5 часов. Свыше 24 часов концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 часов. Равновесное состояние достигается через 60 часов. Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина. Объем распределения составляет 4,8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками достаточно низкая, около 16 % in vitro). Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Период полувыведения у молодых здоровых добровольцев около 7 часов, у пациентов старше 65 лет — около 12 часов. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина (КК), печеночный клиренс снижается с возрастом пациента. Показано, что у пациентов пожилого возраста при приёме суточной дозы 2 таблетки триметазидина в два приема, увеличение экспозиции в плазме крови не приводит к каким-либо более выраженным эффектам по сравнению с плацебо.

    ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

    Кардиология: длительная терапия ишемической болезни сердца: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.ЛОР-заболевания: лечение вестибуло-кохлеарных нарушений ишемической природы, таких как головокружение, шум в ушах, нарушение слуха.Офтальмология: хориоретинальные нарушения с ишемическими компонентами.

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

    Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Пациенты с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин). Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных пациентам до 18 лет назначение препарата не рекомендуется.С осторожностью: пациенты с выраженной печеночной недостаточностью (клинические данные ограничены).Беременность и период кормления грудью Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, однако из-за отсутствия клинических данных применять препарат Предуктал® МВ во время беременности не рекомендуется. Неизвестно, проникает ли триметазидин в грудное молоко. При необходимости применения препарата Предуктал® МВ в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

    СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

    Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой. Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды. Продолжительность лечения определяется врачом.

    ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

    Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме триметазидина, приведена в следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.Со стороны пищеварительной системы Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.Общие нарушения Часто: астения.Со стороны центральной нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Очень редко: экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, акинезия), обратимые после отмены препарата.Со стороны кожных покровов Часто: кожная сыпь, зуд, крапивница.Со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: ортостатическая гипотензия, «приливы» крови к коже лица.

    ПЕРЕДОЗИРОВКА

    Имеется лишь очень ограниченная информация о передозировке триметазидина. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

    ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

    Предуктал® МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, а также при подготовке к госпитализации или в первые ее дни. В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение реваскуляризации).

    Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций Предуктал® МВ незначительно влияет на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакции. В связи с возможным развитием головокружения и других побочных эффектов следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    ФОРМА ВЫПУСКА

    Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 35 мг. По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.Упаковка для стационаров: По 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 3 или 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. По 10 блистеров по 30 таблеток в блистере помещают в пачку картонную (пачку не маркируют). По 3 пачки картонные с инструкциями по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия.

    УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей местах.

    СРОК ГОДНОСТИ 3 года. Не применять после срока годности, указанного на упаковке.

    УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК По рецепту.

    Регистрационное удостоверение выдано ЗАО «Сервье», Россия, Москва, Павелецкая пл. д. 2, стр. 3.

    Произведено ООО «СЕРДИКС», Россия ООО «Сердикс»,, Московская обл. Подольский район, д. Софьино, стр. 1/1. Тел. ; факс:

    По всем вопросам обращаться в представительство АО «Лаборатории Сервье»

    Представительство АО «Лаборатории Сервье»:, Москва, Павелецкая пл. д. 2, стр. 3 Тел. , факс:

    Фармгруппа:

    Источник: http://xn——8kceunaflgjrqyoqfbei8dxl.xn--p1ai/%D0%9F%D0%A0%D0%95%D0%94%D0%A3%D0%9A%D0%A2%D0%90%D0%9B_%D0%9C%D0%92

    «Человек и лекарство – 2010» Часть 3. Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением

    В ходе XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего 12–16 апреля 2010 г. в Москве* с проблемной лекцией на тему «Особенности пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением» выступила Марина Леонова — доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава»). Она подчеркнула, что пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создаваемые препараты пероральных лекарственных форм (ЛФ) с модифицированным высвобождением имеют важное клиническое значение и характеризуются самым широким многообразием.

    Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением объединяют не только обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие факторы лекарственного препарата, а именно: условия всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), — место, скорость и механизм всасывания, — растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией препарата в плазме крови), особенности фармакодинамики (связь концентрация — эффект, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении его в организм). ЖКТ представляет большой диапазон препятствий для лекарственных средств (ЛС), назначаемых внутрь: морфологические барьеры (слой слизи, микроворсины и т.д.), физиологические барьеры (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита), которые ограничивают всасывание. Для всасывания плохо- или медленнорастворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем продолжительность физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, плохорастворимых в водной среде ЖКТ, также необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохорастворимых ЛС используется несколько технологий: солидные дисперсии АФИ, микрочастицы для увеличения площади поверхности, системы носителей (полимерный мицелий, микро­эмульсии и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения АФИ, место высвобождения АФИ, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: защита ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличение времени транзита в верхних отделах ЖКТ, улучшение проницаемости через эпителиальные барьеры.

    Общая характеристика ЛФ с модифицированным высвобождением.

    По строению различают 4 типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

    1) монолитные (матриксные) системы;

    2) резервуарные (мембранные) системы;

    3) насосные (осмотические) системы;

    4) системы на основе множественных пеллет.

    По механизму высвобождения АФИ может высвобождаться из ЛФ с помощью диффузии в растворимых системах (растворимый матрикс, полупроницаемая оболочка) или через нерастворимую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение АФИ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, содержащем молекулы АФИ.

    Монолитные системы. Основу монолитной системы составляет матрикс, который может характеризоваться различными физико-химическими свойствами, быть растворимым (гидрофильным) или нерастворимым (гидрофобным), но способным к набуханию, биодеградации (Jonsson U.E. 1990) (рис. 1).

    Рис. 1 Схема высвобождения ЛВ из различных матриксных систем (Jonsson U.E. 1990) (здесь и далее ЛВ — лекарственное вещество)

    Гидрофильный матрикс способен впитывать большое количество воды без растворения (например гидрогели) и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается АФИ. АФИ может быть физическим или химическим способом соединено с матриксом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. АФИ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием (трением) из деградируемого матрикса. Диффузия АФИ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого» порядка, то есть контролировать постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией АФИ, но и биодеградацией матрикса, то может быть достигнута кинетика «нулевого» порядка. Для достижения кинетики высвобождения «нулевого» порядка прибегают также к использованию смешанных систем — сочетание матриксного и резервуарного типа (Ari ns E.J. 1990).

    Резервуарные системы. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образуе­т резервуар, и ядра, в котором находится АФИ. Высвобождение АФИ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если ее толщина не изменяется, то процесс высвобождения АФИ описывается кинетикой «нулевого» порядка (Ari ns E.J. 1990).

    Осмотические системы. Пероральные осмотические системы (технология OROS — oral osmotic, «Alza Corp.») имеют форму обычных таблеток и включают общий резервуар, содержащий АФИ и осмотическое вещество, и наружную полупроницаемую оболочку; в резервуаре находится отверстие, которое производится с помощью лазерного луча (диаметром 300–500 микрон), — через него происходит высвобождение АФИ (рис. 2а). Механизм действия осмотической системы заключается в том, что через ригидную полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает поступать жидкость из ЖКТ, растворяя ядро АФИ и приводя к расширению осмотическое вещество, создающее осмотическое давление, в результате которого АФИ выдавливается через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости (контролируемая скорость высвобождения). Кинетика высвобождения из такой осмотической системы обеспечивает выход до 85% АФИ по кинетике «нулевого» порядка. Для нерастворимых или, наоборот, избыточно растворимых АФИ используется двух­камерная форма осмотической системы, в которых резервуар разделен эластичной непроницаемой перегородкой: верхняя камера содержит АФИ, нижняя камера — осмотическое вещество, а наружная оболочка отдельно контролирует поступление воды в каждую камеру (рис. 2б).

    Рис. 2 Схема строения пероральной осмотической системы (а) и системы с дополнительной эластической перегородкой (б)

    Осмотические системы доставки предназначены для контролируемого высвобождения с кинетикой «нулевого» порядка, поэтому получили название гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС). Дополнительно пероральные осмотические системы могут покрываться кишечно-растворимой оболочкой для предупреждения активации системы в желудке, что важно для нестабильных в кислой среде ЛС. Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, действуют только в присутствии жидкости, не чувствительны к колебания­м рН, положению в ЖКТ, присутствию содержимого в кишечнике, моторике; продолжительность их действия ограничена временем транзита по ЖКТ (Theeuwes F. 1979). После транзита по ЖКТ оболочка экскретируется.

    Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микро­гранул или микрокапсул (пеллет) диаметром 1–2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу) (multiunit pellet system — MUPS) (Sandberg A. et al. 1988). Каждая пеллета содержит ядро с АФИ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения АФИ (технология SODAS «Elan Corp.»). Таблетка (спансула) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ. Процесс высвобождения АФИ из пеллет происходит в несколько фаз: проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, постепенное растворение ядра АФИ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения АФИ из такой системы обычно описывается кинетикой «нулевого» порядка в течение 20 ч (Sandberg A. et al. 1988). Такая система имеет ряд преимуществ: может иметь форму таблетки, капсулы, гибкость дозирования — таблетки можно делить, можно комбинировать 2 лекарственных препарата, такая система исключает случайный выход всего АФИ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечно-растворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС.

    ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое высвобождение, пролонгированное или замедленное высвобождение) и кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее) (Коржавых Э. Румянцев А. 2003).

    Основные проблемы использования кардиоваскулярных ЛС профессор М.В. Леонова связывае­т с низкой и вариабельной биодоступностью, короткой продолжительностью действия, требующей 3–4-кратного приема в сутки, что является причиной недостижения желаемой эффективности и прекращения приема препаратов. Поэтому ЛФ с модифицированным высвобождением для кардио­васкулярных препаратов позволяют успешно решать существующие клинические проблемы. К ЛФ с модифицированным высвобождением кардио­васкулярных препаратов относятся следующие.

    1.ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и повышающие биодоступность ЛС. Это достигается химическими методами, например с помощью образования хорошорастворимых солей и комплексов АФИ или пролекарств; другими технологиями, например с помощью оболочек, позволяю­щих устранять влияние рН, полярность молекул АФИ и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию АФИ в желудке.

    Отдельную проблему представляет пероральное назначение ЛС, имеющих узкое «окно всасывания» (Davis S.S. 2005). Понятие «окно всасывания» характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. «Окно всасывания» зависит не только от физиологии ЖКТ, но и от физико-химических свойств ЛС; наиболее важными из них, определяющими всасывание в ЖКТ, являются стабильность и растворимость АФИ, проницаемость кишечного эпителия и время транзита в тех отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание ЛС. Узкое «окно всасывания» определяется коротким временем транзита ЛС в верхних отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС, и в течение короткого периода (менее 6 ч) ЛФ поступают в дистальные невсасывающие отделы ЖКТ. Поэтому даже для ЛФ с замедленным высвобождением оптимального всасывания в ЖКТ не происходит, что в результате приводит к снижению биодоступности препарата.

    Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое «окно всасывания», создаются специальные ЛФ, задерживающиеся в желудке, что обеспечивает пролонгирование фазы всасывания с контролируемым или замедленным высвобождением АФИ в желудке (табл. 1). Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на: а) использовании увеличения в объеме или расширения формы in vivo. б) изменении удельной плотности формы (флотирующие ЛФ), в) применении биоадгезивных технологий.

    2.ЛФ с замедленным или контролируемым высвобождением. различающиеся кинетикой высвобождения. ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются изменением времени высвобождения АФИ в соответствии с требуемыми характеристиками терапевтического эффекта и должны отвечать следующим условиям:

    1) процесс высвобождения АФИ должен описываться известным видом математической зависимости;

    2) высвобождение АФИ должно происходить по заданной скоростной программе;

    3) процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и и.п.) и определяться только параметрами самой системы (Коржавых Э. Румянцев А. 2003). Таким образом, процесс высвобождения АФИ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся желудочно-кишечные терапевтические системы (ГИТС) и другие системы, обеспечиваю­щие кинетику «нулевого» порядка (ZOK, XL, CR). Если какое-либо условие не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным. ЛФ с пролонгированным или замедленным высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию АФИ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство пероральных ретардных форм (табл. 2).

    Замедленное высвобождение может быть достигнуто физико-химическими свойствами матрикса, в котором находится АФИ: медленно распадающимся полимерным веществом, способным к набуханию (гидрогели), биодеградации или образованию пор; АФИ может быть комплексовано с плохорастворимым веществом матрикса (например ионообменные резины). Гидрогели впервые были созданы для пероральных ЛФ с замедленным высвобождение­м благодаря своей способности к набуханию. В результате набухания в гидрогеле образуются ячейки или поры определенного размера; если размер молекул АФИ больше размера ячеек гидрогеля — происходит замедленное его высвобождение (Lin C-C. Metters A.T. 2006). Обычно ЛС, для которых существует необходимость создания систем замедленного высвобождения, имеют значимую взаимосвязь между концентрацией и развитием фармакодинамических эффектов, в том числе и побочных. Для таких ЛС очень важно устранение «пиковых» концентраций, чтобы уровень концентрации удерживался в определенном диапазоне для предотвращения развития токсических или «пиковых» концентраций. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационнозависимые токсические побочные эффекты (антиаритмические препараты, дигоксин и др.), а также для препаратов, имеющих концентрационнозависимые нежелательные эффекты, ухудшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, блокаторы 1-адренорецепторов и др.). Использование ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением способствует уменьшению кратности приема ЛС до 1–2 раз в сутки, что повышает комплаентность больных и клиническую эффективность фармако­терапии, улучшает ее переносимость.

    Проблемой создания ЛФ с замедленным высвобождением является ограниченное время физиологического транзита по ЖКТ, составляющее не более 12 ч. Для увеличения продолжительности высвобождения АФИ из таких ЛФ использую­тся технологии, способствующие замедлению желудочно-кишечного транзита, пролонгируя время действия ЛФ до 24 ч. Для увеличения продолжительности действия пероральных ЛФ более 24 ч используются буккальные системы доставки (биоадгезивные ЛФ — пленки, пластыри), которые обеспечивают высвобождение АФИ в полости рта с последующим всасыванием как в полости рта, так и в результате глотания в ЖКТ. В создании таких форм применяются мукоадгезивные технологии, а также технологии замедленного высвобождения (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего высвобождение АФИ), пролонгирующие время высвобождения и всасывания АФИ. Дополнительными преимуществами буккальных ЛФ являются: устранения эффекта пресистемного метаболизма ЛС в портальной сис­теме печени, в результате повышается биодоступность для таких ЛС; предупреждение разрушения ЛС в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛС; повышение комплаентности пациентов (ЛС более удобны при приеме — не требуют запивания, проглатывания, сокращается кратность приема препарата). Буккальные ЛФ имеют следующие кардиоваскулярные препараты: антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин), блокаторы -адренорецепторов (пропранолол, метопролол, пиндолол).

    3. ЛФ с пульсирующим или прерывистым высвобождением отличаются способностью к высвобождению АФИ в детерминированное время или через определенный период времени, в необходимом месте и в необходимом количестве, обеспечивая хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или патогенезом, клиническими особенности манифестации некоторых заболеваний; они получили название «хронотропные» (Bryan J. 2005; Arora S. et al. 2006). В таких системах АФИ высвобождается отсроченно через латентный период (lag period) или прерывисто порциями в необходимые периоды времени после приема, поэтому такие системы получили название «времязависимых» (time-controlled). «Хронотропные» системы доставки имеют резервуарный тип; механизм высвобождения АФИ из таких систем включает диффузию через эрозии полимерной оболочки, использования многослойных оболочек, полупроницаемых или разрывающихся оболочек под действием различных стимулов (Youan B.C. 2004). Латентный период регулируется толщиной и проницаемостью оболочки. В создании систем с пульсирующим высвобождением АФИ используются модификации осмотических систем (использование эластомеров для полупроницаемой оболочки, изменяющих величину отверстия и создающих латентные периоды; включение внутренней подвижной мембраны между камерами с АФИ и осмотическим веществом, движение которой регулируется наличием на внутренней поверхности оболочки специальных стопоров, контролирующих прерывистое ее движение и латентные периоды; включение в состав системы дополнительной полимерной оболочки, обеспечивающей создание латентного периода), системы на основе множественных пеллет (модификация толщины и проницаемости оболочек для разных популяций пеллет внутри одной системы).

    ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть важны для ЛС с очень коротким периодом полувыведения (T1/2), которые требуют многократного применения в сутки, или имеющих, наоборот, очень большой период полувыведения для устранения «пиковых» концентраций в крови, а также для препаратов с узким терапевтическим индексом для предупреждения развития токсических концентраций в крови. Клиническое значение ЛФ с модифицированным высвобождением определяется получением более стабильных и предсказуемых концентраций АФИ в плазме крови в рамках терапевтического коридора (рис. 3), что сопровождается стабильностью терапевтического эффекта в течение интервала дозирования, снижением развития концентрационнозависимых побочных эффектов, повышением приверженности больных терапии (Kellaway I.W. 1988). Данные технологии направлены на изменение всасывания; фармакокинетический профиль таких ЛФ должен обеспечивать времязависимый эффект ЛС в течение интервала дозирования для оптимизации их терапевтического действия.

    Рис. 3 Сравнительные кривые концентраций АФИ в плазме крови после 4-кратного приема препарата ЛФ обычного высвобождения и 1-кратного приема препарата ЛФ с контролируемым высвобождением

    Рис. 4 Строение ЛФ верапамила с отсроченным высвобождением COER (СOVERA HS) (а) и сравнение динамики концентрации АФИ после ее приема с верапамилом обычного высвобождения

    В качестве примера оратор охарактеризовала ЛФ с модифицированным высвобождением для препаратов группы антагонисты кальция, которые широко используются в клинической практике кардиолога и относятся к основным классам антигипертензивных и антиангинальных препаратов. Для их использования в качестве антигипертензивных средств необходимо времязависимое гипотензивное действие в течение 24 ч. Только 24-часовой контроль за уровнем артериального давления обеспечивает защиту органов-мишеней артериальной гипертензии, а наличие «остаточного» эффекта в конце интервала дозирования (в ранние утренние часы) предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти). Для решения таких задач создано целое поколение антагонистов кальция с модифицированным высвобождением (табл. 3; рис. 4).

    Вопрос рациональной антибактериальной терапии сегодня актуален как никогда. Для этого есть много причин, каждая из которых требует адекватного решения и индивидуального подхода. Современная медицина находится в условиях глобального распространения резистентных и полирезистентных штаммов возбудителей многих инфекционных заболеваний, связанного в значительной степени с неправильным использованием антибактериальных препаратов как со стороны врача, назначившего ЛС, так и со стороны пациента, не соблюдающего врачебные предписания. Поэтому от целесообразности использования антибактериальных препаратов зависит эффективность лечения инфекций в настоящем и будущем. Преследуя цель повысить эффективность антибиотикотерапии, нельзя забывать о безопасности лечения. В настоя­щее время вопросу фармакобезопасности уделяется пристальное внимание как при разработке новых препаратов и проведении клинических испытаний, так и после регистрации в процессе широкого использования лекарства.

    Характеристика ЛФ антагонистов кальция модифицированного высвобождения

    ОСМО-Адалат (Bayer AG)Procardia XL (Pfizer)

    Клиническая эффективность антибактериальной терапии зависит от комплаентности больных. Профессор М. Леонова посетовала на то, что в реальной практике — например при лечении инфекций дыхательных путей — комплаентност­ь к антибактериальной терапии является низкой — около 61%. Причем страдает не только выполнение режима приема препарата в течение суток, но и выполнение длительности курса терапии: у больного улучшилось состояние, перестал мучить кашель — через три дня пациент бросает прием противомикробных средств (хотя это не значит, что пациент вылечился; длительность курсов антибактериальной терапии обоснована и доказана). К основным предикторам некомплаентности относят:

    • длительность терапии (относительный риск (ОР) 2,95);
    • кратность более 3 раз (ОР 2,47);
    • неадекватный контакт врач — пациент (ОР 1,87).

    При комплаентности менее 80% — клинический эффект составляет менее 59% (Reyes H. et al. 1997; Anastasio G.D. et al. 1994), при дальнейшей потере комплаентности эффективность продолжает падение в геометрической прогрессии. Этого допустить невозможно, поэтому для повышения эффективности и комплаентности необходимо использовать антибактериальные препараты пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением.

    Существуют различные ЛФ антибиотиков: для перорального, парентерального и местного использования. Каждая из этих ЛФ имеет свои преимущества и недостатки, которые касаются в основном фармакокинетических характеристик и профиля переносимости. Поэтому современные разработки направлены не только на создание совершенно новых субстанций, но и на улучшение фармакокинетических свойств существующих антибиотиков, что важно для обеспечения их фармако­динамических свойств, а также позволяет существенным образом повысить комплаентност­ь (приверженность пациентов лечению), уменьшить число нежелательных эффектов и добиться лучших терапевтических результатов. Пероральные ЛФ антибиотиков имеют большое значение для амбулаторной практики лечения инфекций. Достижение высокой клинической эффективности антибактериальной терапии в амбулаторных условиях зависит от комплаентности пациенто­в: несоблюдение режима приема препаратов, а также досрочное прекращение приема в связи с быстрым улучшением состояния неблагоприятно влияют на исход лечения, приводят к развитию хронизации процесса, рецидивов и формированию микробной резистентности. Для оптимизации режимов антибиотикотерапии созданы пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением. Среди инновационных разработок докладчик отвела достойное место ЛФ, которые обеспечивают равномерную дисперсию (растворение) частиц, так называемые растворимые формы на основе технологии «Солютаб». Для них характерны особенности в фармакокинетике, направленные на повышение абсорбции и биодоступности препарата при прие­ме внутрь. Основные и принципиальные различия между обычной и растворимой ЛФ антибиотиков, изготовленных по технологии «Солютаб», представлены в табл. 4 (каждое из положений которой подтверждено результатами лабораторных и клинических исследований).

    Основные сравнительные характеристики обычных и растворимых пероральных ЛФ антибактериальных препаратов

    Необходимость определенного времени для растворения оболочки; неоднородность высвобождающихся частиц ЛВ; непрогнозируемое высвобождение на ограниченном участке ЖКТ; вариабельность полноты всасывания

    Большая площадь поверхности всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови; стабильная полнота всасывания

    Воздействие на кишечник

    Большая остаточная концентрация ЛВ в кишечнике, что приводит к неблагоприятному воздействию на его микрофлору

    Минимальное воздействие на микрофлору кишечника

    Ограничения использования у взрослых

    Трудности применения у «лежачих» больных — необходимость находиться в вертикальном положении не менее 5–10 мин

    Возможность применения «лежачими» больными (отсутствие необходимости в вертикализации); нельзя растворять в высокоминерализированной воде, прохладительных напитках

    Применение в педиатрии

    Невозможность (или затруднение) проглатывания детьми младшего возраста; необходимость дополнительной детской ЛФ (суспензии, сиропы)

    Возможность применения у взрослых и детей; таблетки можно проглатывать целиком или растворять в воде

    Одной из главных целей при создании формы «Солютаб» является повышение комплаентности пациентов, поскольку высокая антибактериальная активность препарата теряет свое значение без должной приверженности пациента лечению. Главный принцип технологии «Солютаб» — это контролируемое высвобождение препарата, обеспечиваемое микрочастицами, состоя­щими из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. После приема цельной или растворенной таблетки «Солютаб» начинается контролируемое высвобождение препарата: через 10–30 сек микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке и начинают высвобождение. Процесс высвобождения ЛВ контролируется скоростью проникновения воды в микрочастицы в желудке, так что полное высвобождение препарата происходит при достижении препаратом «окна абсорбции», то есть двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает постоянную и максимальную биодоступность и отсутствие остаточной концентрации в ЖКТ: по такой технологии изготовлены многие ЛФ антибактериальных средств.

    В заключение профессор М. Леонова поды­тожила, что новые технологии и системы высвобождения пероральных ЛФ в настоящее время характеризуются наибольшим многообразием. Для дифференцированного выбора пероральных ЛФ и правильного режима их назначения необходимо знание особенностей их строения и кинетики высвобождения, а также изменений фармакокинетики, связанных с модификацией ЛФ. Важно понимать особенности режима назначения и прие­ма ЛФ с модифицированным высвобождением: их нельзя крошить, растворять, рассасывать в полости рта, а также делить дозу (если нет особых указаний или разделительной риски). ЛФ с модифицированным высвобождением используются только для длительной поддерживающей терапии сердечно-сосудистых заболеваний, они не применяются в неотложных ситуациях, так как не оказывают быстрого эффекта. При рациональном применении ЛФ с модифицированным высвобождением кардиоваскулярных препаратов можно добиться оптимизации фармакотерапии наиболее важных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), противомикробых средств — оптимизировать режимы антибиотикотерапии, в конечном итоге — получить возможность хронотерапевтического и индивидуального подхода в зависимости от клинических потребностей и особенностей больного.

    Ф. Снегирёв, фото автора

    *Продолжение. Начало (часть 1, 2) см. «Еженедельник АПТЕКА» № 16 (737) от 26 апреля 2010 г. (www.apteka.ua/article/38438 ) и № 17 (738) от 3 мая 2010 г. (www.apteka.ua/article/38965 ).«Человек и лекарство» — 2010 Часть 2. Лекарственная независимость страны в призме лекарственной безопасности пациента: проблемы и приоритеты, стратегии и тактики РФ

    Интересная информация для Вас:

    Источник: http://www.apteka.ua/article/39459